一文了解我国抗体药现状

来源: | 发布时间:2020-08-11 23:17

【编者按】随着我国政策与资本的倾斜,我国和国际相比,虽然抗体药发展水平还有较大的差距,但亦在逐步追赶。近两年,随着国家药价谈判、纳入医保,开始放量。信达生物首席执行官周勤伟博士曾说,未来10年,中国的抗体药真有可能实现弯道超车,我们相信科学家们的判断。

本文发于医药时间,作者为医药时间;经亿欧大健康编辑,供行业人士参考。

如今做药的没有一个人不关注抗体药。

近4年,美国平均每年有10个新单抗产品获批上市,新抗体药一年的销售中位数达到5.44亿美元,市场潜力非常大。而且创新品种不断出现,双特异性抗体、抗体偶联药物以及纳米抗体都有新药获批,提升了抗体的靶向能力、杀伤力。

我国和国际相比,抗体药发展水平还有较大的差距,但亦在逐步追赶。信达生物首席执行官周勤伟博士曾说,未来10年,中国的抗体药真有可能实现弯道超车,我们相信科学家们的判断。

那中国抗体药现状如何?纳入医保情况,销售情况?针对一些成熟的靶点,如TNF-α 、her-2、CD20国内企业的布局如何?双特异性抗体、纳米抗体、抗体偶联药物国内的竞争格局又将如何?以信达、复宏汉霖为首的抗体药领先企业发展情况?

本文都给到了答案。

01、国内单抗医保、销售等情况

因为价格昂贵,国际市场上大卖的单抗药物在我国上市后一直表现并不理想,近两年,随着国家药价谈判、纳入医保,开始放量。

通过药价谈判的曲妥珠单抗、贝伐珠单抗、康柏西普增速较快,尤其是曲妥珠单抗2018年后2个季度销售额增长分别为78%、119%,2019年第一个季度样本医院的销售额更是超过10亿元,放量明显。贝伐珠单抗2018年后2 季度销售额增速分别为90%、99%,康柏西普的后两个季度收入增速也达到了35%、46%。

02、新批准药品情况

2018 年我国上市了48 个新药,其中10 个为单抗产品。单抗产品中2 个为国产, 分别为信达生物的信迪利单抗和君实生物的特瑞普利单抗,适应症分别是霍奇金淋巴瘤、黑色素瘤。

2018 年11 月国家公布第一批临床急需境外新药名单,名单中的地舒单抗获批上市,从2018 年10 月26 日承办到2019 年5 月22 日获批,上市申请审批全程约7 个月。

近日国家公布第二批临床急需境外新药30个,有7个药品均是在2018年首次获批的,国内用药和世界接轨紧密程度优于从前。

双特异性抗体获批情况:

相比单抗,双特异性抗体的两个重链可变区可以识别2个不同细胞起到桥接作用,或者识别同一抗原的2 个表位,增强信号。桥接作用是单抗无法实现的。

2018 年12 月艾美赛珠单抗获批,其为双特异性抗体,用于治疗凝血因子VIII缺乏的A 型血友病患者。正常人体内,依靠VIII招募凝血因子IXa 和X 来实现凝血。艾美赛珠单抗通过识别凝血因子IXa 和X 达到替代VIII的作用。全球上市的双抗品种少,该品种也获得了突破性疗法认证。

国内双抗研发处于临床阶段的较多,进展最快的处在临床II 期,为康宁杰瑞的KN046。就靶点来看,围绕PD-1、Her2 研发的产品居多。

抗体偶联药物获批情况

目前已提交上市申请的药物中,维布妥昔单抗、恩美曲妥珠单抗为抗体偶联药物。

抗体偶联药物能够把对细胞有杀伤的药物,通过单抗的靶向效果,导入到肿瘤细胞。恩美曲妥珠单抗在传统的曲妥珠单抗上偶联了微管抑制剂,不仅能够像曲妥珠单抗一样对过表达Her2 的乳腺癌细胞造成影响,微管抑制剂还能通过影响细胞分裂,对肿瘤细胞形成毒性。目前适应症为已经接受过Her2  阳性的曲妥珠、紫杉醇单独或联合治疗乳腺癌。罗氏的该药物销售额达到9.8 亿美元。

维布妥昔单抗则为武田制药和Seattle Genetics 合作研发,武田制药享有除美国和加拿大以外地区的销售、开发权利。目前抗体偶联药物的开发进度慢于单抗产品,2018 年的FDA 批准新药中,仅阿斯利康一款药物为抗体偶联药物。

国内的申报的抗体偶联药物的企业较多,靶点上集中于Her2,以Her2单抗+药物的模式居多,而药物多采用微管抑制剂。进展最快的为百奥泰的BAT8001,已进入临床III 期,荣昌生物也开展多个适应症的II 期临床。

上市公司中恒瑞医药SHR-A1403 为国内首个抗体偶联药物获得FDA 批准临床的产品,目前2 个产品处在临床 I 期。

03、按靶点梳理热门单抗产品上市进程

1. TNF-α 为靶点的临床进展

自身免疫病市场容量大,阿达木单抗、英夫利昔单抗单抗、依那西普均是全球销售额前10 的药物。以TNF-α为靶点的药物中,目前三生国健的益赛普和海正药业的安百诺、赛金生物的强克已上市。除上市品种外,阿达木单抗的临床申报最为激烈。

百奥泰、海正药业、信达生物、复宏汉霖四家企业的阿达木单抗均处在新药注册申请阶段,距离上市最近,除此之外,5 家公司的阿达木单抗处在临床III 期。英夫利昔单抗为人鼠嵌合单抗,免疫原性比全人源的阿达木单抗强,目前中信国健、海正药业 (HS626)、迈博制药(CMAB008)、嘉和生物(GB242)的产品处于III 期临床。

融合蛋白类的产品中, 除已上市的3 个品种外,齐鲁制药的产品申报的2 个适应症处于III 期临床,赛金生物的强克已获批适应症为强直性脊柱炎,后续开展类风湿性关节炎的III 期临床。

2. 以Her2 为靶点的曲妥珠单抗或类似药申报进展

罗氏研发的三款药物均是以Her2 为靶点,包括曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、恩美曲妥珠单抗。帕妥珠单抗和曲妥珠单抗的差别在于识别Her2 的表位不同,恩美曲妥珠则在曲妥珠单抗上偶联了微管抑制剂。

3 个药品中曲妥珠单抗上市最早,是全球销售额前十的药物之一,以曲妥珠为模板设计药物的企业居多。国产在研的帕妥珠单抗进展最快的为齐鲁制药和正大天晴,处于I 期临床。以her2为靶点的药物中,复宏汉霖的HLX02 目前是该靶点最接近上市的国产药物。除此以外、上海生物制品研究所责任有限公司(国药集团下属公司)、华兰生物、正大天晴、海正药业、嘉和生物、安科生物、百奥泰均处于III 期临床。

3. 以CD20 为靶点的利妥昔单抗或类似药申报进展

利妥昔单抗为全球销售额前十的药物,2018 年全球销售额69 亿美元。今年2 月复宏汉霖的利妥昔单抗上市获批,是国内获批的首个生物类似药。除复宏汉霖外,华兰生物、正大天晴、嘉和生物、海正药业、信达生物的产品均处于III 期临床,适应症均为“弥漫性大B 细胞淋巴瘤”。

4. 贝伐珠单抗

贝伐珠单抗2018 年销售额70 亿美元,是全球销售额前十的药物。该产品竞争激烈,目前信达生物(IBI305)、齐鲁制药(QL1101)的申报进展较快,均已提交上市申请。除此之外,安科生物、神州细胞工程有限公司、华兰生物、正大天晴、恒瑞医药、复宏汉霖等11 家公司的产品均处于临床 III 期。

04、代表企业的产品线

1. 信达:

信达生物拥有约 20 种在研药物。进展较快的 PD-1 单抗已上市。除已上市的品 种外,阿达木单抗、贝伐珠单抗这 2 个品种的生物类似药处于申报生产的审查阶段;利妥昔单抗生物类似药处于临床 III 期;Itacitinib 在美国临床 III 期;另外,2 个小分子靶向药物 Parsaclisib、Pemigatinib 进入到美国临床 II 期。

除已有的单抗产品上市、多个待上市产品,相比其他单抗企业,信达生物目前有 2 个进入临床阶段的双特异性抗体。IBI318 为靶向 PD-1 和其他靶点的双特异性抗体, 目前处在临床 I 期;IBI302 为抗 VEGF、抗补体蛋白的双特异性抗体,2016 年 12 月 获批临床。

2. 君实生物

市值约 220 亿港币。2019 年 2 月 26 日开出第一张处方,一季度营收 0.79 亿,主要来自 PD-1 单抗上市的销售收入。研发产品以单抗类的产品为主,其中进展较快的为 2 个品种,一个是新药 PD-1 单抗,已上市;另一个是生物类似药 USP1211(阿 达木单抗的生物类似药),2018 年已进入临床 III 期,完成临床入组。

君实生物是 PD-1 单抗首个国内产品上市的企业,具备先发优势。已上市的适应 症为黑色素瘤的二线治疗。除黑色素瘤外,该药物还同时有 5 个适应症处于临床 III 期,6 个适应症处于临床 II 期。

3. 复宏汉霖

复宏汉霖已在新三板上市,正在申报香港上市。利妥昔单抗(非霍奇金淋巴瘤适 应症)已经在今年获批上市;2 个产品(曲妥珠单抗生物类似药、阿达木单抗生物类 似药)在今年提交新药上市申请,原研企业的利妥昔单抗的类风湿性关节炎适应症国 内还未批准,复宏汉霖的该品种目前在类风湿性关节炎适应症上处于临床 III 期。

4. 百济神州

百济神州属于综合型研发企业,小分子靶向药居多。单抗类进展最快的为 PD-1 单抗,霍奇金淋巴瘤、转移性尿路上皮癌 2 个适应症已提交上市申请,多个适应症已 经进入临床 III 期。其小分子靶向药 Zanubrutinib 已提交上市申请,另外一个小分子 靶向药 Pamiparib 两个适应症进入临床 III 期。

5. 迈博药业

迈博药业暂时没有上市的单抗品种。临床 II 期及进展更快的品种共 3 个,分别 为奥马珠单抗、西妥昔单抗、英夫利昔单抗,均处在 III 期临床,其中最快的品种为 英夫利昔单抗单抗,预计在 2019Q4 提交新药上市申请。

但由于现阶段全人源的阿达木单抗生物类似药已提交新药注册申请较多,预计后续竞争激烈。奥马珠单抗竞争尚不激烈,该产品全球由诺华、罗氏两家销售,2018 年全球销售额为 30.54 亿美元。2017 年原研诺华的奥马珠单抗国内上市,迈博药业是国内该产品唯一进入临床 III 期 的企业。考虑到哮喘人群基数大,该产品有望贡献较多的利润。

6. 中国抗体

中国抗体目前进展最快的品种为抗 CD22 单抗 SM03。其类风湿性关节炎适应症 已进入临床 III 期,预期今年年底完成患者招募。非霍奇金淋巴瘤、系统性红斑狼疮 适应症也完成临床 I 期,其中计划 2020 年启动红斑狼疮的 II 期临床试验。

CD22 属于较新的靶点,FDA 批准上市的 CD22 药物仅一款(阿斯利康的 Lumoxiti,2018 年 上市),用于治疗复发性或难治性多毛细胞白血病。公司的 SM03 是 CD22 靶点全球首款及唯一一款治疗类风湿性关节炎的临床阶段药物。CD22 只在 B 细胞上表达,相比同样只在 B 细胞上表达的 CD20,CD22 单抗仅抑制 B 细胞活性但不消除 B 细胞,从而减轻自身免疫功能,但又同时维持了免疫调节功能。

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